”DUCHENNE MUSKÜLER DİSTROFİ VE YENİ UMUTLAR” 16 Mart 2018

Başkanımız Prof.Dr.Coşkun Özdemir’in kaleminden
”DUCHENNE MUSKÜLER DİSTROFİVE YENİ UMUTLAR”

DMD’hastalığı Dünya genelinde yeni doğan 3.500 erkek çocuğundan biri, hızla ilerleyen bir hastalık olan Duchenne Musküler Distrofi-DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) ile doğuyor. X kromozomuna bağlı çekinik kalıtılan bir kas hastalığı olan DMD, sadece erkek çocuklarda görüyor. DMD vakalarının 2/3’ü anneden kalıtım yoluyla geçerken 1/3’ü mutasyon sonucu embriyoda ya da yumurtada oluşuyor. Hastalık ilk kez Fransız Nörolog Guillaume Benjamin Amand Duchenne (de Boulogne) tarafından 1960’larda teşhis edilmiş bulunuyor.

DMD ‘nin Keşfi

Genetik (kalıtımsal). bir kas hastalığı. Sorumlu gen 1986 yılında bulundu. Ürettiği proteine distrofin adı verildi. Sorumlu gen cinsiyet kromozomu(X) üzerinde olduğu için hastalık erkek çocuklarında görülüyor. Kız çocukları eğer kusurlu geni aldılarsa hasta olmuyor ama anneleri gibi taşıyıcı oluyorlar. Hastalık ilerleyici. Çocuk 10 yaş civarında oturuyor ve yaşamını tekerlekli sandalyede sürdürüyor. 1986 da sorumlu genin bulunuşu büyük umutlar yarattı. Gen saptandığına göre genetik tedavi yakında gerçekleşecek umudu vardı. Ama bu doğru çıkmadı. Bu tedavi büyük zorluklar ve engeller taşıyordu. Gen çok büyüktü. Organizma verilen geni ret ediyordu (immünoloji). Başka çareler arandı kusurlu genin onarımı gibi Steroidler faydalı oluyordu. Çocuğun oturmasını geciktiriyordu. Bunda görüş birliği oluştu. Dozaj hakkında farklı uygulamalar vardı.

Onaylanan İlaçlar

Distrofin geninin 79 birimi (exon) vardı. Reading frame denilen bir süreç ile protein üretimi sağlanıyordu. Ama işte genetik testlerde hastaların % 60-65′ inde exon kopuklukları bulunuyor (delesyon) böylece distrofin üretimi engelleniyordu. Bu kopukluğu giderme girişimleri yıllardan beri deneniyor. (exon skipping) Başarı umutları var. Exon Skipping üzerine ilaç geliştiren iki ilaç vardı, BioMarine firmasının ilacı Drisapersen FDA’den onay alamadı ve ilaç geliştirmesini durdurdu, diğer firma olan Sarepta’nın ilacı ise FDA tarafından onaylanan ilk ilaç oldu. Bu ilacın onaylanmasında çalışma sonuçlarındaki fonksiyonel göstergelerden çok biyolojik göstergeler dikkate alındı, distrofin ürettirebildiğinin kanıtlanması üzerinede onaylandı. Avrupa’da da onay süreci devam ediyor. İkinci tip genetik defekt nokta mutasyonu Bu defect vakaların %13 ünde var. None Sense nokta mutasyonu(stop codon) için ilaç var. Bu ilaç Avrupa birliğinin EMA’sı tarafından 2014 yılında onaylandı. Ne kadar şanslıyız ki Türkiye’de de 2015 yılında onaylandı. İngiltere’de ise 2016 yılnda onaylandı. Avrupa birliği eldeki datalar tam olarak ikna edici olmasa da 2014’de şartlı onay verdi ancak 2022 yılına kadar sürecek, sonuçlarını net olarak ortaya koyucu bir çalışma daha istedi, ilaç kullanımı ticari olarak devam ederken bu confirmatory study’de devam ediyor . Bu ilaçlar sayesinde çocuklar tamamen iyileşemiyor ancak olumlu etkileri sayesinde hastalık durduruluyor yada yavaşlatılabiliyor. Bu sayede çocukların gentrasnferi gibi daha köklü br tedavi çıkıncaya kadar zamanları olabilir. Duplikasyon üçüncü genetik test sonucu. Bunlar vakaların % 13 ü kadar. Bu vakalar için herhangi bir ilaç yok. Amerika’daki Nationwide Children’s hospital duplikasyonlar içinde bir ilaç geliştirme çabasında ancak daha henüz faz 1’de yani daha önünde belli bir zaman var. Bu ilaçların haricinde hastalığın tanımlandığından bu güne kadar geçen uzun yıllar içinde steroidlerden başka bir çok ilaç denemesi yapıldı ve devam ediyor.

Hasta Bakımı ve Kontroller

Fizik tedavi büyük önem taşıyor Fizik tedavi uzmanları ve fizyoterapistler multidisipliner ekibin önemli elemanları. Kontraktürler önlenmeli. Fizyoterapistlerden yararlanarak gerekli egzersizler yapılmalı. Kalp bir kas olduğu için kardiyomiyopati sıkça görülüyor. Bunun için belli aralıklarla kalp kontrolleri yapılmalı tedavi edilmeli. Bu gün taşıyıcı tanısı ve prenatal (doğum öncesi) tanı yapabiliyoruz ama yurdun tamamında yapılabildiğini söyleyemeyiz. Bizim ülkemizde bu hastalar 1o yaş civarında oturuyor, 20 lerde kaybediliyor. Danimarka’da 35-40 arası hastalar gördük. Bunun açıklaması için iyi bakım enfeksiyonlardan koruma ama en önemlisi skolyoz önleyici ameliyatı söylediler. Skolyoz oluşmadan bel kemiğine çubukları koymak. Böylece göğüs kafesinde organların baskı altında kalmasını önlemek. Bu tecrübeden ders aldık ama rutin haline getirmeği başaramadık. Ülkede multidisipliner bakım olanakları yok. Yine yurdumuzda hastalara doğruları anlatmakta ciddi engeller var. Olmayan tedavilerle aldatılıyorlar. Onlara uydurma tedaviler, ilaçlar tavsiye ediliyor..Bunları öğütleyenler arasında doktorlar var. Tedavi amaçlı kök hücre akupunktur yapanlar var…

Bir Rüya Gerçek Oluyor Gen Düzenleme ve Gen Transferi

2017 yılı, genetik bilimdeki ilerlemeleri soluksuz takip ettiğimiz, ardı ardına genetik düzenlemeyle ilgili bilimsel makalelerin yayınlandığı ve hastalara umut olacak gen transferi ile ilgili deneysel klinik çalışmaların başladığı bir yıl olarak akılda kalacak.

Efektif ve kolay bir şekilde genetik düzenlemeye imkan veren bakteriyel savunma sisteminden adapte edilen CRİSPR CAS9’un bilim adamları tarafından daha yaygın olarak kullanılmaya başlanması, tek gen hastalıkları ve diğer bir sürü hastalık ile ilgili gelecekte ümit vadeden tedavi stratejilerinin bilim adamları tarafından geliştirildiğini gördük. CRISPR CAS 9’un insan hücrelerini ve DNA’sını düzenlemek için kullanılabileceği UCLA’den Jennifer Doudna and Emmanuelle Charpentier’in çalışmları sonucunda anlaşıldı. CRISPR, Doudna ve Charpentier’den öncede biliniyordu ancak bu adapte edilen sistemin insan hücreleri üzerinde, laboratuar ortamında yapılabilirliğini ilk kez 2012 yılında bu ikili gösterdi. CRISPR CAS9 sistemi insan DNA’sını önceden belirlenen yerlerinden kesebiliyor yada parça ilave edebiliyordu. CAS9 rehber RNA DNA’nın nokta atışı olarak Bu özellikleri sayesinde zararlı genleri inaktive edebiliyor yada kusurlu genlere kesi yaparak vücudun onarım özelliği sayesinde bu genin onarılmasını sağlayabiliyordu. Bu da bir çok genetik hastalığın gelecekte tedavisinin olabileceğini gösteriyor. Ancak tedavilerin hastalara ulaşması, hatta insan denemelerine geçilmesi için bile hayvanlar üzerinde ve laboratuarlarda daha uzun süre denemelerin yapılması gerekiyor.

CRISPR CAS 9 haberleri gelecek için ümit verse de, teknolojisi çok daha uzun seneler öncesine dayanan gen transferi ile ilgili başlayan klinik deneme çalışmaları hepimizi heyecanlandırdı çünkü yakın bir gelecekte tedavi umudu olmaları daha yüksek bir ihtimal. Adeno ilişkili viruslerin (AAV9 ve türevleri) içerisine yüklenerek vücuda sistematik olarak düzeltilmiş genlerin gönderilmesi stratejisi ilk önce SMA hastaları için 2014’de denenmişti. Amerika Nationwide children’s hospital daki genetik Dr. Jerry Mendell’in başkanlığında Dr. Brian Kaspar ‘ın geliştirdiği düzeltilmiş SMN geni 2014 yılında AAV9.SMN adı verilmiş , Instıtute de Myologie Paris’ten Dr. Martine Barkats ‘ın geliştirdiği adeno ilişkili virisun içinde ilk SMA1 tipteki hastaya verilmişti. (Nisan 2017’de bu çalışmanın sonuçları açıklandı, oldukça olumlu sonuçlar gözlemlendi , katılan 12 bebeğin hiçbirinde tıbbı durum gerektirecek bir olay meydana gelmedi ki SMA’lı bebekler maalesef sık sık hastanelerin acil servislerini ziyaret etmeleri gerekiyor, çocukların nerdeyse hepsinde kafalarını kontrol edebildikleri, neredeyse tüm çocuklar yardımla oturabiliyor, 9 çocuk ise yardımsız 5 saniye kadar, 5 çocuğun 30 saniyeden uzun yardımsız bir süre oturabildiği görüldü. Bu çalışmadaki 2 çocuğun ise yardımsız yürüyebildiği görüldü. Bunlar çok ümit vaat edici gelişmelerdi. Şu anda bu çalışmanın faz 3’üne geçildi. Nationwide Children’s Hospital’ın çalışmaları Avexis isimli bir firma tarafından patentlendi. Firma ayrıca SMA tip 2 için de klinik deneme çalışmalarına başlamak için FDA’den izin bekliyor.) Bu çalışma bilim adamlarına çok önemli bilgiler verdi ve AAV9 aracılığıyla gen transferi üzerindeki bilinmeyen konulara ışık tuttu.

DMD gen transferi ile ilgili ilk denemler 90’lı yıllarda yapıldı ama malesef deneme çalışmalarında bir çocuğun vefat etmesi tüm çalışmaları uzun yıllar durdurdu. Gelişen teknoloji, Adeno ilişkili viruslerin bulunnması, bu viruslerin üretim teknolojisinin gelişmesi, SMA için yapılan bir önceki gen transferi çalışmalarından edinilen bilgiler sayesinde, tekrardan DMD geninin transferi için çalışmalar başladı. 30 yıl sonra tekrardan bu tedavi yönetiminin gerçekleşmeye bu kadar yakın olması bir rüyanın gerçekleşmesi gibiydi.

Amerika’da üç firma FDA’ye insan denemelerine geçebilmek için başvuru yaptılar ve onaylandı. Üç firma ve klinik çalışmalar ile ilgili karşılaştırmalı özet bilgi aşağıda bulunuyor.

Ve nihayet 4 Ocak 2018’de Nationwide Children’a Hospital ‘da Jerry Mendel ve ekibi tarafından ilk dozlama 5 yaşında bir çocuğa uygulandı (Fotograf). Aralıklar ile 12 erkek çocuk bu şekilde denemeye alınacak, bir yılın sonunda kas biyopsileri yapılacak , alınan sonuçlara göre, gen expresyonunun ne kadar olduğuna göre doz artırılarak , denemelere devam edilecek. Çalışmanın başında bulunan Jery Mendell bir ropartajında her ne kadar bunu söylemem gerekse de bu çalışmadan olağanüstü sonuçlar bekliyorum dedi. Prof. Dr. Zarife Şahenk Mendel ile çalışıyor. Sonucu bütün dünya merakla heyecanla bekleyecek. Başarılı olursa kaslar distrofin üretirse bu 8000 genetik hastalık için de umut olacak.Gelişmeler Jerry Mendel tarafından Haziran ayında Arizona’da yapılacak toplantıda bildirilecek.

Ayrıca Avrupa kıtasında’da gen transferi çalışmaları devam ediyor. Genethon, AFM Fransa ile Royal Holloway Üniversitesi İngiltere ve diğer üniversitelerin ortaklığında Unite DMD ismiyle gen transferi projesini oluşturdular, ayrıca Amerikan Sarepta firması (Exondys 51 ilacının geliştiricisi ) da bu çalışma ile ilgili işbirliği ve patentleme anlaşması yaptı. Avrupa’da devam eden microdistrofin gen çalışması da Amerika’dakilere benzer şekilde hayata geçecektir. Önümüzdeki günlerde bu proje ile ilgili daha detaylı bilgilere ulaşabileceğiz.

Bir önemli gelişme de Utrophinle oldu. Utrophin strüktürel ve fonksiyonel olarak distrofin benzeri. Yani onun görevini üstlenebiliyor. Faz 2 klinik deneme çalışmasının ilk açıklanan ara sonuçlarına göre utrophine arttırıcı ilaç kas tahribatını belirgin bir şekilde azalttı. Utrophin 24 ay süren 2 inci faz çalışmasında % 7 arttı..Gelişmeler yavaş oluyor. Umut verici sonuçların ortaya çıkışı yıllar alıyor. Araştırmacı bilim insanları övgü ile minnetle anarken önümüzdeki yıllar gelişmelerin hız kazanmasını diliyoruz.

Nihayet uzun yıllardır çalışılan mini gen oluşturmak ve bunu viruslara yükleyerek vücuda verme (AAV) denemeleri sonuç verdi ve ilk gen trasnsferi Ohio’ da Jerry Mendel tarafından 4 ocak günü yapıldı. Şimdi bunun sonucu heyecanla beklenecek.

Prof. Dr. Coşkun Özdemir

Prof. Dr. Haluk Topaloğlu’nun kaleminden ”Duchenne Musküler Distrofisi’nde Gelişen Tedavilerin Özeti”ni okumak isterseniz burayı tıklayınız.