İZAH EDİLEMEYEN AZOOSPERMİ VE İNFERTİLİTE OLGULARINDA “NEDENE YÖNELİK TEDAVİ” YAKLAŞIMI

Çocuk sahibi olamayan çiftlerde çoğu kez neden bulunamamakta ve izah edilemeyen infertilite olarak kalmaktadır. genetics Oysa yakın zamanlarda sperme ait birçok bozukluğun da buna neden olabileceği anlaşıldı. Ancak yine de tedaviler ampirik olmaktan öteye geçememekte, nedeni ortadan kaldırmaktan çok, genel olarak sperm üretimini destekleyen ilaçlarla sınırlanmaktadır. Neticede tüp bebeğe giren çiftlerin yaklaşık yarısında, doğal yolla çocuk sahibi olmak isteyenlerin de çok daha büyük kısmında ilaç da kullanılsa bir sonuç alınamamakta, hatta bozukluğun kaynağı bilinemediği için belki faydalı olacak bir tedavi şansı da kaçırılmış olmaktadır.

Ancak son yıllarda genetik düzeyde yapılan araştırmalar, sperm üretiminin hangi seviyede bozulduğu konusunda daha ayrıntılı bilgi sahibi olmamızı sağlamıştır.  Buna göre de sperm bozuklukları klasik bilgilerimizden farklı olarak, yeni bir düzenleme ile sınıflandırılabilmiştir. Böylece tedaviler de doğrudan bozukluğa yönelik planlanabilir ve gereksiz uygulamalardan kaçınılarak yaşam kalitesi ve maliyet korunabilir hale gelmiştir.

İşte, sperm bozukluklarının düzeltilmesinde detaylı bir inceleme ile doğrudan “nedene yönelik tedavi” planlaması, bu bakımdan gebelik şansını da artıracaktır.

Eğer sperm atılımında bir engel yoksa sperm bozuklukları genel olarak 2 şekilde gruplandırılabilir:

  1. Sperm hücresine ait genetik ve yapısal kusurlar
  2. Sperm hücrelerinin bir kusuru olmamasına karşın, sperm dışı testis doku bozukluğuna bağlı sperm üretim bozuklukları

Neticede karşımıza çıkan klinik tablo ise aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir:

  1. Sperm kök hücrelerinin (VSELSCs) yokluğu ya da bölünememesinden dolayı hiç sperm üretiminin olmaması (Sertoli cell only)
  2. Sperm üretiminin olması ama mayoz bölünme yani kromozom yarılanması gelişemediğinden belli bir seviyede duraklaması (maturasyon aresti)
  3. Spermlerin haploid dediğimiz kromozom yarılanmasını gerçekleştirmesi ama kuyruk gelişiminin olmaması (geç spermatid)
  4. Kuyruklu, olgun sperm bulunması ama hareketsiz olması: a) fonksiyonel bozukluk b) yapısal bozukluk
  5. Hareketli spermlerin olması ama yumurtayı dölleyememesi: a) akrozom reaksiyonu bozukluğu b) sentrozom defektleri c) sperm tarafından taşınan miRNA eksikliği d) DNA hasarı e) genetik anomaliler
  6. Döllenmiş yumurtadan embriyo gelişmesi ama erken dönemde düşükle sonuçlanması: a) DNA hasarları b) genetik anomaliler

Bunları göz önüne alarak tedavi planı aşağıdaki şekilde yapılabilir:

  1. Total genetik eksiklik: Spesifik tedaviden bir sonuç alınamaz.
  2. Kısmi genetik ifade eksikliği: Bunları ilaçla artırmak denenebilir. Klinik takibe göre devam edilir.
  3. Normal genetik ifade: Mevcut gen ürünü üzerinden tedavi yapılabilir ya da bu faktör yeterli kabul edilerek diğer tedavi yöntemlerine geçilir.

Yeni Jenerasyon Sekanslama (NGS) platformu sperm üretimi ile ilgili genlerin topluca incelenmesini mümkün genetics2 kılmıştır. Erkeğin klinik muayenesi ve hormon değerleri ile birlikte NGS analizi, nedene yönelik tedavi planlamasında çocuk sahibi olma şansını artırabilecek detaylı bir yaklaşım sağlamaktadır. Özellikle azoospermi olgularında mikroTESE ile kombine edildiğinde, tedavi ile sperm elde edilmesi yönünde katkıda bulunur. Erkekte tedavi planına yardımcı olabilecek, NGS ile ortaya çıkarılabilen temel sperm bozukluğu nedenleri aşağıda sıralanmıştır:

GEN ADI GÖREVİ
AR Testosteron hormonunun etki gösterebilmesi için hedef hücre üzerinde androjen reseptörü (AR) adlı bağlanma noktaları olmalı. AR yapımından sorumlu genlerdeki yetersizlik sperm üretimini ciddi ölçüde etkiler.
AURKC Özellikle sperm başındaki şekil bozukluklarından sorumlu bir gendir. Eksikliği, büyük başlı amorfik sperm üretimi ile sonuçlanabilir.
CATSPER1 Spermin yumurta ile bileşmesi için gerekli bazı morfolojik değişiklikler, kalsiyum ile ilgilidir. CATSPER geni, kalsiyum akışını düzenleyen bir göreve sahip olup, yetersizliği fertilizasyonu bozabilir.
CATSPER2 Spermin yumurta ile bileşmesi için gerekli bazı morfolojik değişiklikler, kalsiyum ile ilgilidir. CATSPER geni, kalsiyum akışını düzenleyen bir göreve sahip olup, yetersizliği fertilizasyonu bozabilir.
CFTR Testislerden sperm taşıyan vaz deferens kanalının gelişiminden sorumludur.
DDX25 Testislerde testosteronun yapıldığı Leydig hücrelerinin çalışmasını sağlayan gonadotropik hormon üretimi ve fonksiyonlarından sorumlu bir gendir.
DMC1 Olgun sperm oluşması için gerekli olan kromozom yarılanmasında görev alır ve yetersizliğinde sperm olgunlaşması bozulur.
DNAH11 Eksikliği, spermlerde total hareket bozukluğuna yol açar (Primer silia diskinezi).
DNAH5 Eksikliği, spermlerde total hareket bozukluğuna yol açar (Primer silia diskinezi).
DNAI1 Eksikliği, spermlerde total hareket bozukluğuna yol açar (Primer silia diskinezi).
DPY19L2 İleri derecede sperm baş anomalisi olan globozoospermi ile ilişkili bir gendir.
ESR1 Yapısal anomalileri ve infertilite arasında yakın ilişki gösterilmiştir.
ESR2 Yapısal anomalileri ve infertilite arasında yakın ilişki gösterilmiştir.
ESX1 Sperm kök hücrelerinin çoğalarak olgun spermin meydana gelmesinden sorumlu bir gendir.
FSHB FSH hormonunu yapan bir gendir. Hipogonadotropik hipogonadizm ile ilişkilendirilmiştir.
FSHR FSH hormonunun Sertoli hücrelerine ve sperm kök hücrelerine bağlandığı reseptörleri yapan gen olup, eksikliğinde sperm üretimi bozulur.
GNRHR Bir çeşit hipogonadotropik hipogonadizm olan Kalman Sendromu ile ilişkilendirilmiştir.
INSL3 Testislerin doğumdan sonra yerine inmesinden sorumlu olup, eksikliği azoospermi yapabilir.
KLHL10 Sperm olgunlaşmasından sorumlu bir gendir.
LHCGR Beyinden salgılanan ve testislerde testosteron üretiminden sorumu LH hormonunun Leydig hücrelerine bağlanmasını düzenler.
NANOS1 Doğrudan sperm üretiminden sorumludur.
NR5A1 Testosteron salgılanması ve erkeklik karakterlerinin gelişmesinden sorumlu olup, eksikliği sperm yapımını bozar.
PLCZ1 Daha embriyo dönemindeyken hücrelerin çoğalmasıyla ilgili olup, eksikliği infertilite nedeni olabilir.
PRM1 Sperm DNA’sının normal biçimde gelişiminde yer alan protamin proteininin yapımından sorumludur.
PRM2 Sperm DNA’sının normal biçimde gelişiminde yer alan protamin proteininin yapımından sorumludur.
PRM3 Sperm DNA’sının normal biçimde gelişiminde yer alan protamin proteininin yapımından sorumludur.
RBMXL2 Doğrudan sperm üretiminden sorumludur.
RXFP2 Testislerin doğumdan sonra yerine inmesinden sorumlu olup, eksikliği azoospermi yapabilir.
SEPT12 Yetersizliği, özellikle sperm hareketi ile ilgili yapısal eksikliklere neden olur.
SHBG Kanda testosteronun yeterli düzeyde kalmasını belirler.
SLC26A8 Özellikle sperm hareket bozukluklarından sorumlu bir gendir.
SPATA16 Yetersizliği hem sperm üretimini bozar hem de ileri derecede şekil anomalilerine neden olur. Globozoospermi ve Sertoli cell only olgularında önemlidir.
SPO11 DNA hasarlarından sorumlu bir gendir.
STAG3 Eksikliğinde sperm üretimi bozulur ve biyopsi örneklerinde görülen arrest ile sonuçlanmasına neden olur.
SYCE1 Sperm olgunlaşmasında yer alır ve eksikliği sperm üretiminde duraklamaya neden olur (biyopsi örneklerinde mayoz öncesi arrest)
SYCP3 Doğrudan sperm üretiminden sorumludur.
TAF4B Sperm üretiminden sorumlu olup, eksikliğinde azoospermi ya da oligozoospermi görülür.
TAF7L Sperm olgunlaşmasında yer alır ve eksikliğinde sperm üretiminde duraklamaya neden olur (biyopsi örneklerinde mayoz öncesi arrest)
TEX101 Spermin yumurta ile birleşmesi sırasında gereken morfolojik değişikliklerin gerçekleşmesinden sorumludur (akrozom reaksiyonu). Eksikliği, olgun sperm olmadığı anlamına gelir.
TEX11 Sperm üretiminden sorumlu olup, eksikliği sperm kök hücrelerinin daha ileri aşamaya geçmesini önler.
USP26 Sperm üretiminden sorumlu olup, Sertoli cell only sendromuna bağlı azoospermiden sorumludur.
USP9Y Bir çeşit sperm üretiminden sorumlu olup, yokluğu azoospermi nedenidir.
UTP14A Sperm kök hücrelerinin çoğalması ile ilişkilidir.
ZMYND15 Spermatid aşamasında kromozom yarılanmasında rol alır ve eksikliği sperm üretiminde aksamaya neden olur.
Resim:
https://www.tes.com/lessons/sK5d13frjJRPug/genetics
http://science.howstuffworks.com/life/genetic/genetics-work-pictures.htm