NÖROMÜSKÜLER HASTALIKLAR KONGRESİ: TORONTO

NÖROMÜSKÜLER HASTALIKLAR KONGRESİ: TORONTO / Prof.Dr.Coşkun Özdemir

14.üncü uluslararası NM hastalıklar kongresi bu yıl Kanada’nın Toronto şehrinde yapıldı (5-9 Temmuz 2016) Toronto Ontario gölü kıyısında modern ve yüksek binaları ile göze çarpan bir şehir.

Gölde kıyıdan 5-10 dakikalık uzaklıkta 3 güzel ada var. 2 tanesi yerleşime kapalı. Gezi yerleri, kırları, doğası ile nefis bölgeler. Niyagara çok uzak değil. Orada yerleşmiş yurttaşlarımız bizi bu doğa harikasına götürdüler.. Amerika tarafından görmüş tekne ile dolaşmıştım. Kanada tarafından daha muhteşem bir görünüş var. Bunca su yüzyıllarca nasıl akar hep düşünmüşümdür. Dostlarımız bizi Niagara on the lake adlı ve Bernard Shaw’un yaşamış olduğuve heykelinin dikildiği ünlü ve şirin kasabaya da götürdüler. Toronto’da çocuklarını üniversiteye yerleştirmeye çalışan çok sayıda Türkiye’den aileye rastladık.

NM hastalıklar hareketin ikinci nöronunu oluşturan motor ünite hastalıklarını içeriyor. Burada 4 kademe var. Omuriliğin orta yerindeki 1.) ön boynuz hareket hücreleri 2.) Periferik sinirler 3.) Nöromüsküler ileti seviyesi 4.) Kaslar..

Stephan Hawking’den ötürü çok sözü edilen ALS birinciye, diyabetik nöropati ve Charcot Marie Tooth ikinciye, Myasthenia Gravis üçüncüye, doğrudan kasları tutanlar (miyopatiler) dördüncüye örnektir. Bu hastalıklar için Tıp Fakültelerinin nöroloji kliniklerinde ayrı departmanlar (bilim dalları) var. Yine bütün dünyada hastalıkların tümünü kapsamayı hedefleyen hastalar için iyi bir bakım ve yaşam kalitesini yükseltmeyi amaçlayan dernekler var. Bizim İstanbul’da Yeşilköy’deki derneğimiz bunlardan biri. Kongrelerde tüm NM hastalıklarla ilgili yenilikler, yeni gelişme ve araştırmalar, tedavi çalışmalarını içeren oturumlar, paneller, bildiriler posterlerden oluşan programlar sunuluyor. Toronto’da da zengin bir program izledik. Biz kongreye Türkiye Kas hastalıkları Derneği olarak katıldık.

Posterimizin adı: Gelişme halindeki bir ülkede (Türkiye) hasta çocuklarla yaşayan ailelerin sorunları ” idi. Bu posterimizin yanı sıra güneydoğu illerinin köylerinde çekimi yapılmış olan bir belgesel film sunuyorduk. Böylece genel olarak medikal ağırlıklı bir kongrede medikososyal içerikli bir bildiri sunmayı amaçladık. NM hastalıkların büyük çoğunluğu genetik hastalıklar. Tedavi imkanları çok sınırlı. Bu yüzden onların bakımını sağlayacak, yaşam kalitesini yükseltecek çabalar sergileyen derneklere çok ihtiyaç var. 1986 yılında Duchenne adlı erkek çocuklarda görülen hastalığın geni ve bunun ardından bu genin kodladığı, ürettiği protein (distrofin) bulunduğu zaman yakın gelecek için büyük bir tedavi umudu doğmuştu. Ancak aradan geçen 30 yıl içinde çok sayıdaki kas hastalıklarından sorumlu genler birer birer bulunduğu halde gen tedavisi (gene therapy) hala gerçekleştirilemedi. Aşılması gereken büyük zorluklar var. Bu nedenle bu hastalıklar için rehabilitasyon ve yaşam kalitesini yükseltmeyi amaçlayan çalışma ve uygulamalar büyük önem taşıyor. Bu nedenle biz bu kongrelerin hastalıkların bu sosyal yönüne öncelik veren program ve oturumlar da içermesini çok gerekli buluyoruz. Gelişmiş ülkelerin bu alandaki etkinliklerini gıpta ile izlediğimizi altını çizerek belirtmek durumundayız. Bizim de üyesi olduğumuz Uluslarası ALS/MND derneğinin kongreleri bu yönden çok tatmin edici oluyor. Orada bakım uzmanları (care giver) nı dinliyor yararlanıyoruz. Avrupadaki yine üyesi olduğumuz European Muscular Dystrophy Association (EAMDA) bu amaca hizmet eden örnek aldığımız uluslar arası bir dernek.

Toronto’daki kongrede son yıllarda bazı umut verici adımların atıldığı tedavi denemeleri ve sonuçlarına geniş yer verildi. Erkek çocuklara sınırlı ve sık görülen herediter bir kas hastalığı olan Duchenne ve onu izleyen sıklıkta görülen SMA için birkaç oturum yapıldı. Duchenne hastalığından sorumlu gen 3 çeşit genetik defect gösteriyor. Delesyon, duplikasyon ve nokta mutasyon. Hasta gen yerine sağlamını koymak başarılamayınca (bu gen çok büyük) yıllar önce bir çeşit gen onarımı diyebileceğimiz bir yöntem gündeme geldi Duchenne geni 79 ekson içeriyor. Burada bu eksonlardan bir ya da bir kaçı kopuyor. Bu delesyon olarak isimlendiriliyor. Bu delesyon genin protein (distrofin) üretmesini engelliyor. Belki 10 yıldan beri bu kopukluğu aşarak protein üretimini sağlamak için exon skipping (ekson atlama) adı verilen çalışma ve tedavi denemeleri devam ediyor. Bu çalışmalara Türkiye’den Hacettepe Üniversitesinden çocuk nörologu Haluk Topaloğlu ekibi de katılmakta. Bu tedavi sonucu 6 dakika yürüme testi (6MWT) ile değerlendiriliyor. Tanınmış araştırmacı Jerry Mendel ekibi eteplirsen ile 4 yıl süren bir tedavi denemesi ile bu tedavinin istatistiki olarak belirgin bir iyilik sağladığını bildiriyor. Şu sırada Topaloğlu’ndan bu çalışmaların durdurulduğunu öğreniyorum.

Duplicasyon gösteren Duchenne vakaları için bildirilen bir çalışma yok. Üçüncü olasılık nokta mutasyon gösteren hastalar içinde nonsense mutasyon vakaları için önce PTC 124 adı verilen daha sonra ataluren ve translarna adı alan ilaç için EMA (European Medical Agency) tarafından koşullu kullanım izni verildi. Kongre bildirileri arasında ünlü isimler Campbell ve Muntoninin ekibi bir META analiz bildiriyor ve 48 hafta süreli ve 291 vakalık bir çalışmada atalurenin placebo’ya kıyasla belirgin bir iyileşme sağladığını açıklıyorlar. Atalurenin kullanımı nonsense mutasyon gösteren Duchenne vakalarında bizde de başladı. SGK bu tedavi için ödeme yapmayı kabul etti. Hacettepeden Çocuk Nöroloğu. Haluk Topaloğlu exon atlama gibi bu çalışmayı da yürüten ekibin başında bulunuyor. Ne var ki yurdumuzun tümünde bu yeni tedavi için elverişli vakaları bulmak kolay değil. Nörologların genetik testlerle bu tanıyı koyduktan sonra bu tedavi için uygun hastaları ayırt edebilmesi ve ilgili merkeze göndermesi lazım.

Kongrede Duchenne hastalarında bir de antfibrotik HT 100 ve DT 200 tedavileri bildirildi. Oldukça yeni bir deneme olduğu anlaşılıyor. Friedreıch hastalığında kardiyak komplikasyonlar için tavsiye edilen İdebenonun duchenne deki solunum komplikasyonlaınrda yararlı ve geciktirici olduğu bildiriliyor III fazdaki bir deneme devam ediyor. İdebenon ayni zamanda Miyotonik Distrofide miyokard tutulmasını da engelleyici rol oynuyor.

Spinal Müsküler Atrofi ALS gibi bir ön boynuz hareket hücrelerinin herediter hastalığı. Genetik geçiş resesive nitelikte olduğu için akraba evliliğinin rol oynadığı bir hastalık. Aynı gen 3 çeşit klinik tabloya yol açıyor. Tip I tip II ve tip III .

Tip I ağır seyreden oturamayan ve erken kaybedilen vakalar
Tip II yürüyemeyen ama uzun yaşama şansı olanlar.
Tip III daha iyi seyreden yürüyebilen ama ileri dönemlerde tekerlekli sandalyede yaşamlarını sürdüren hastalar.

Sorumlu gen SMN1 ve onun kodladığı SMN proteinin yokluk ya da yetersizliği hastalığı yaratıyor. Benzer bir ikinci homolog gen var SMN2. Bu gen de ayni proteini ama yetersiz miktarda üretiyor. İşte klinik tabloyu ve hastalığın tipini (fenotipin heterogenetik oluşu ) bu protein yetersizliğinin derecesi ilebağlantılı. Bugün umut verici tedaviler de çoğunlukla SMN2 geninin eksikliği telafi (kompanse) edecek protein üretiminin arttırılmasına bağlı oluyor. Böyle bir tedavi antisense tedavi olarak anılıyor. Hastaya uygulanan antisens oligonukleotid adı verilen madde. Bir çeşit delesyon atlaması gibi protein üretimini sağlamak. Kongrede (elbette çok sayıda yayın var) antisense umut verici bir tedavi olarak ve örneklerle birlikte sunuldu. Bu tedavi presemptomatik yani genetik testlerle tanı konulmuş ama henüz belirtilerin ortaya çıkmadığı vakalarda da deneniyor. Topaloğlu en erken müdahele edilebilen vakalarda sonuçların daha iyi olduğunu bildiriyor..Birden fazla firma (ISIS, İONİS; BİOGEN, SMNRx) bu tedavi için kullanılacak maddeyi değişik araştırmacı gruplara ulaştırıyor. Böyle bir işbirliği söz konusu. Sonuçlar ve ilerisi için umutlar henüz net değil. Kullanım için EMA FDA izni henüz çıkmış değil. Henüz deneme çalışmaları aşamasındayız (FDAnin şu sıralarda eteplirsen için bir gözden geçirme incelemesi yaptığını öğreniyorum).

İlaç firmaları arası rekabet hastalara verilen ve gerçekçi olmayan umutlar, araştırıcı bilim insanları ile ilaç üretici firma ilişkileri sağlıklı gerçeklere ulaşmayı zorlaştırıyor. Ünlü bir Amerikalı araştırmacı Jerry Mendelin grubunda meslekdaşımız Zarife Şahenk’de var. Bu grubun eteplirsenle yapılmış 4 yıllık bir sonuç bildiriyor. Bu sonuç olumlu. Ne derece, sürekliliği var mı? Henüz önemli sorular cevaplandırılmış değil. Ama küçümsenemeyecek bir umut olduğu yadsınamaz. Antisens tedavinin SMA ve Duchenne den başka NM hastalıklarda da geçerli olacağı anlaşılıyor. SMA da gen tedavi (gene replacement) çalışmaları da devam ediyor. Bu denemelerin de yarar sağladığı bildiriliyor. En sık görülen hastalıklardan Miyotonik Distrofi bunlar arasında. Rochester grubundan Dr.Moxley kongrede bu hastalıkla ilgili çalışmalarını bildirdi. Tedavilerin etki mekanizması olarak protein üretimini sağlama yanı sıra toxic RNAyı elimine etmek (MyDistrofi): ve gen susturma ileri sürülenler arasında.

Kongrede Myasthenia Gravis hastalığı sıkca ele alınan bir konu oldu.Bu hastalık genetik değil ..%5-10 kadar herediter myasteni vakası var. Özellikle congenital myasteni genetik kaynaklı. Bu hastalıkta bugün çok iyi sonuçlar almak mümkün. Tecrübeli bir elde başarılı bir tedavi olası. Ancak çok zor vakalar çıkabiliyor karşımıza. İşte kongre özellikle buna Refractory Myasthenia adı altında yer veriyordu. Benim 50’li yıllardan beri çok ilgi duyduğum bu hastalığın sinir sisteminin neresinde olduğu ben doğduğum yıllarda (1929) henüz bilinmiyordu. Tıp fakültesi öğrencilerine böyle anlatıyordum. 1934’de İngiltere’de bir house phisician (asistan gibi) Miss Walker hocası Denny Browna “hocam ben bu hastaları curare zehirlenmesine benzetiyorum izin verirseniz curare antagonisti enjekte edeceğim dedi” hastaların bu ilaçtan yararlandığını öncesi ve sonrasında fotoğraflar çekerek gösterdi..34-36 yıllarında Loewi Dale ve Feldberg ilk defa hareket impulslarının sinirden kasa bazı kimyevi maddeler aracılığı ile geçtiğini buldular. Bu madde asetilkolin idi. Böylece o yıllarda 1672′ de tarif edilmiş olana MG in bir NM ileti kusuru olduğu anlaşıldı.

Benim ilgi duymaya başladığım 50′ li yıllarda ancak semptomatik (belirtisel) tedavi imkanı vardı. O da asetilkolini parçalayan kolinesterazı inhibe ederek onun etkisini arttıran neostigmin (prostigmin) ve birkaç yıl sonra ortaya çıkan pyridostigmin (mestinon) idi..60′ lı yıllarda bu hastalığın immunolojik ( otoimmun) bir hastalık olduğu anlaşıldı ve tedavi için immunosupressive ilaçlar kullanılmaya başlandı. Böylece etkili bir tedavi imkanı doğmuş oluyordu. Bu maksatla en çok kullanılan cortizon (steroidler,deflazokort) dur. Buna şu ya da bu immunosupresiv eklenebilir. Bir de hastalıkla ilgili olduğu anlaşılan timus bezinin çıkarılmasının, hastalığın seyrini iyiye doğru değiştirdiği gösterilmiştir. Kongrede dirençli zor vakalar (refractory) da hangi sıra ile neler yapılabileceği tartışıldı en çok kullanılan azathioprine (imuran) yanı sıra bazı yeni immunosupressive ilaçlarla rutiximab Mofetil Tacrolimus, cyclophosphomide IVIG ve plazma değişimi tedavileri ile elde edilen sonuçlar değ-erlendirildi. Otoimmun bir hastalık olan MG de Asetilkolin receptor antikorları %60 civarında bulunuyor.%15 kadar MUSK + vaka var. Bu vakalar tedaviye dirençli olabiliyor. Timektomiye cevap da ötekilerden daha düşük düzeyde. Sanırım en önemli tavsiye olarak dirençli hastanın bu konuda deneyimli uzmanların elinde olması gereğinde görüş birliği vardı. İlaçlar belli ama onların nasıl kullanılacağı ve alternatiflerin seçimi timektomi, zamanlama çok ciddi deneyimi gerektiriyor. Bunlar geniş şekilde çalıştaya katılanlarla birlikte tartışıldı. Steroid kullanımında düzelme ile başlanılan doz düşürmede çok tedrici davranmak gereği üzerinde de görüş birliği vardı. Ben bu gereğe en hararetle katılanlardan biri oldum.

Kongrede sunulan ve yinelenen bildirilerde kas hastalıklarının tanı ve izlemede MRI (imaging) incelemelerinin yararlı olduğu ve elektrofizyolojik (EMG) incelemelerin yerine geçebileceği işlenen konular arasında idi. Motor-nöron, ALS hastalığı için dikkate değer önemli bir yenilik bildirilmedi. Çok değişik çok farlı klinik tablolarla seyreden bu heterojen hastalık için bio markerlerin önemi üzerinde duruldu. Japonya ALS/MND derneği tarafından bildirilen radicut adlı ilaçtan söz edilmedi. Kök hücre (sytem cell) ile ilgili olarak deneme tedavilerinin sürdürüldüğü bilgisi dışında bir yenilik yoktu.

Bitirmeden önce şunları eklemek istiyorum. Bugün yüzlerce nöromüsküler hastalık biliyoruz. Son 50 yıl içinde elektrofizyoloji, histopatoloji, nörohistokimya, immunoloji ve özellikle moleküler biyolojideki büyük buluşlar ve yeniliklerle etiyoloji patogenez konularında ileri olanaklara kavuşuldu, fizik tedavi bakım, rehabilitasyon alanlarında çok önemli ilerlemeler oldu ama tedavi (cure) deki başarılar çok sınırlı kaldı. Az gelişmiş ve gelişme halindeki ülkeler (Türkiye) özellikle bakım, rehabilitasyon ve yaşam kalitesi alanlarında ileri ülkelerin çok gerisinde kaldılar. Yıllar önce Sağlık bakanlığı çok isabetli bir tutumla, Türkiye’de 12 Kas Hastalıkları Merkezi kurulmasını kararlaştırdı. Amaç teşhis tedavi fizik tedavi, bakım (care giving) , rehabilitasyon gibi kapsamlı hizmet verebilecek mükemmel merkezler (centre of excellence) kurmaktı. Kadrolar sağlandı, eğitim verildi. Ancak bu merkezler henüz beklenen donanım ve düzeylere ulaşılamadı. O yüzden Türkiye’de 100 bin kadar tahmin ettiğimiz kas hastalarına henüz ulaşım, doğru tanı, doğru ve yeterli fizik tedavi, rehabilitasyon ve bakım hizmetlerini ulaştırmış olmaktan uzak bulunuyoruz. Bir önemli konu da bu hastaların bu konuda uzman kişiler tarafından görülmesi izlenmesi ve bilim dışı sahte tedavilerden korunabilmesidir. NM hastalıklar konusunda uzmanlaşmış nörolog sayısı yetersizdir.

Esefle karşılanacak bir konu da bu az sayıdaki uzmanlara üniversitelerin sahip çıkmasındaki yetersizliktir. Bir örnek vermekle yetineceğim. İstanbul tıp fakültesi nöroloji kliniğinde büyük uğraş ve emeklerle kurabildiğimiz NM Hastalıklar Bilim dalı için yıllar içinde kazandığımız iyi yetişmiş uzman kişlerden ikisinin buradaki çalışma koşullarının elverişsizliği nedeni ile tıp fakültesini terk edip bir özel hastaneye geçtiler. Bu İstanbul TIP Fakültesi için ciddi bir kayıptır. O Özel hastaneyi ziyaretimde o iki uzman öğrencimin yanı sıra fakültemizin yitirdiği 4-5 uzman daha gördüm. Türkiye’mizin önde gelen ama gündemde sıra gelmeyen sorunlarından birini dile getiriyorum. Üniversitelerimiz gerçek yeri üniversite olmak gereken uzman kişileri kendi kadrolarında tutamıyor. Rahatlıkla buna önem vermiyor diyebiliriz. Tevfik Fikret’i anarak genç ve değerli öğrencilerime “Bir gün bu memlekette de sabah olursa çocuklar “ diye seslenerek sonluyorum.

Prof.Dr.Coşkun Özdemir