PRİMER BÖBREK HASTALIKLARI

TANIM

• Bilinen sistemik bir hastalık veya etken (herediter, multisistemik, metabolik, ilaçlar vb) olmaksızın yanlız veya ağırlıklı olarak glomerüllerin tutulduğu hastalıklara “primer glomerüler hastalıklar” denir.
• Sistemik hastalığa bağlı bir organ tutulumu veya etkene bağlı olarak glomerül harabiyeti görülen hastalıklara “sekonder glomerüler hastalıklar” denir.

GLOMERÜLER HASARA BAĞLI GELİŞEN BELİRTİ VE BULGULAR

AKUT NEFRİTİK SENDROM

• Hematüri
• Oligüri
• Azotemi
• Hipertansiyon
• Proteinüri
• Ödem

NEFROTİK SENDROM

• Proteinüri (> 3.5 gram /gün / 1.73 m2)
• Hipoalbuminemi
• Hiperlipidemi
• Ödem

Glomerüler Hastalıklara Bağlı Gelişen Sendromlar

• Asemptomatik Hematüri ve/veya Proteinüri
• Akut Nefritik Sendrom (Akut Glomerülonefrit)
• Nefrotik Sendrom
• Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit
• Kronik Glomerülonefrit

PRİMER GLOMERÜLER LEZYONLAR

• Minimal Değişiklik Hastalığı
• Fokal Segmental Glomeruloskleroz
• Membranöz GN
• Membranoproliferatif GN
• Mezangial Proliferatif GN
• Kresentik GN
• Ig A Nefropatisi
• Fibriler ve Immunotaktoid GN
• Kollagenofibrotik Glomerulopati
• Lipoprotein Glomerulopati

Glomerüler Hastalıklar ve Yatkınlıkları

Minimal Değişiklik Hastalığı

Giriş

• Çocukluk çağında idiopatik nefrotik sendromun en sık nedenidir.
• Hemen daima nefrotik sendrom kliniği ile seyreder.
• Maliniteler (öz. Hodgkin Hastalığı) yetişkinlerdeki MDH’nın % 10’undan sorumludur.

Minimal Değişiklik Hastalığı

Nedenleri

Mekanizma

• Tam olarak bilinmemektedir.
• T lenfositlerdeki kazanılmış bozukluğun, sitokin salınımına yol açarak glomeruler geçirgenliği artırdığı düşünülmektedir.
• Glomeruler epitelyal hücreler, GBM yapısındaki heparan sülfat ve epitelyal ayaksı çıkıntıları örten sialoproteinlerin sentezinden sorumludur.Negatif yüklü bu proteoglikanlar şarj-selektif bariyeri oluşturur.
• Epitelyal hücre zedelenmesi sonucu sentezi azalan bu maddeler, MDH’nın karakteristik bulguları olan ayaksı uzantıların kaynaşması ve anyonik şarj bariyerinin kaybına bağlı selektif proteinüriyi ortaya çıkarır.

Patoloji

• Olguların çoğunda ışık mikroskopisi ve IF çalışmada belirgin anormallik yoktur.
• Elektron mikroskopisinde glomerüler epitelyal hücrelerin ayaksı uzantılarında kaynaşma dikkati çeker.
• Bazı hastalarda gözlenen mezangial IgM birikimi veya hiperselülarite kötü prognoz göstergesidir.
• Olguların bir kısmında FSGS gözlenebilir.

© 2003, Elo:;evier Lirnited. Ali rights ıeseıved.

Klinik – Laboratuar

• 16 yaş öncesi nefrotik sndromların % 80’inden sorumludur. (>16 yaş ®% 15-25)
• Yaygın ödem
• İnfeksiyoz ve tromboembolik komplikasyonlar
• Selektif proteinüri
• İdrarda hematüri, lipidüri, oval yağ cisimcikleri
• Psödohiponatremi, gerçek hipokalsemi izlenebilir.
• Kompleman anormalliği genellikle yoktur.
• Tanı böbrek biyopsisi ile konur.

TEDAVİ

• Prednizolon: 80 mg/gün 16-20 hafta.
• Sık relaps veya steroide direnç sözkonusu ise Siklofosfamid (2 mg/kg, toplam kümülatif doz 225 mg/kg) kullanılır.
• Siklofosfamid tedavisine direnç veya relaps varlığında Siklosporin (4-5 mg/kg) kullanılır.
• Uygulanan tedavilere yanıtsızlık durumunda FSGS tipi bir lezyon düşünülmelidir.

Membranöz Glomerülopati

Giriş

• Erişkinlerde görülen idiyopatik nefrotik sendromun en sık (% 30 – 40) sebebidir.
• Karakteristik lezyon gomerüler bazal membran kalınlaşmasıdır.
• Olguların çoğu idiyopatik olup ancak 1/3’ü tümörler, SLE Hepatit B infeksiyonu ve ilaçlar (altın, d-penisilamin, kaptopril vb.) sebeplere bağlıdır.
• İleri yaşta olguların % 10‘undan malignite (özellikle solid tümörler-akciğer, kolon, mide, meme vb.) sorumludur.

MGN Nedenleri

İdiyopatik Sekonder

İlaçlar

Altın*

D-penisilamin* Kaptopril* Civa

NSAII

Probenecid

Neoplaziler

Karsinomlar (Akciğer,kolon, mide, meme)* Lenfomalar, lösemiler

Multisistem Hastalıklar

SLE*

Romatoid Artrit Orak hücre hastalığı Sarkoidoz

Guillain-Barre Sendromu

İnfeksiyonlar

HBV infeksiyonu* Sifilis

Malarya

EBV infeksiyonu

Diğer

Kronik rejeksiyon Tiroidit

Patoloji

• Temel lezyon GBM kalınlaşması olup, hücresel proliferasyon belirgin değildir.
• Evre I: IM: Normal, IFM: IgG ve C3 granüler depozisyonu, EM: Subepitelyal depozitler ve ayaksı uzantıların kaynaşması
• Evre II: Bazal membranın epitelyal yüzünde düzensizleşme
• Kapiller duvarda düzensiz kalınlaşma
• GBM kalınlaşması ve kapiller kollaps

Klinik

• Hastaların % 80’inda nefrotik sendrom, % 20’sinde non-nefrotik kalıcı proteinüri vardır.
• Erkeklerde daha sık
• Hastalık seyrinde ani böbrek fonksiyon bozukluğu görülürse, akut renal ven trombozu, diüretik kullanımına bağlı hipovolemi, ilaca bağlı TIN veya kresentik GN düşünülmelidir.
• Proteinüride ani artış, hematürinin ortaya çıkışı, ani GFR düşüşü akut renal ven trombozunu düşündürür.

Klinik II

• % 25-40 olguda spontan, % 25 olguda parsiyel remisyon bildirilmiştir.
• 10 yılda böbrek yetmezliği gelişme oranı % 10-20, 15 yılda % 50’lere varabilmektedir.
• Proteinüri non-selektiftir.
• Primer formlarda kompleman anormalliği yoktur.

Tedavi

• Siklofosfamid + Oral pernizolon
• Klorambusil + Oral prednizolon
• İV metilprednizolon + oral prednizolon

FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ

Tanım

• FSGS tek bir hastalık olmayıp, birçok etiyoloji ve patogenetik mekanizması olan klinikopatolojik bir sendromdur.
• Karakteristik sklerotik lezyonlar glomerüllerin bir kısmında (fokal), tutulan gmorerüllerinda ancak belli segmentinde (segmental) görülür.
• Hem çocuk hem de yetişkin nefrotik sendromlarının % 10-20’sinden sorumludur.

FSGS’in Nedenleri

Klinik

• MDH ile histolojik olarak (sklerotik lezyonlar dışında) aynıdır.
• MDH’nın tam tersine kortikosteroid tedaviye direnç ve son dönem böbrek yetmezliği’ne sıklıkla gidiş gösterir.
• Patolojik değişikliklerin ilk başladığı yer jukstamedüller glomerüllerdir.

Patoloji

• IM: Segmental skleroz ve mezangial hiperselülarite
• IF: Granüler IgM ve C3 depozisyonu
• EM: Podositlerde ayaksı çıkıntıların yapışıklığı.

© 2003, EL,evier Limited.Ali ıights I?seıved.

Klinik II

• Klinik % 75 olguda nefrotik sendrom, % 10-20 non-nefrotik kalıcı proteinüri, % 5 hematüri ve proteinüri şeklindedir.
• Erkeklerde daha sık
• Hipertansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu ve tübüler fonksiyon anormallikleri sık.
• Steril pyüri, glukozüri ve aminoasidüri gibi tübül fonksiyon bozukluklarının en sık görüldüğü glomerüler hastalıktır.
• Proteinüri non-selektiftir.

Prognoz-

• Çoğunlukla immünosüpresyona cevap vermemesi ve 1-20 yılda böbrek yetmezliğine gidişatı ile kötü prognozlu bir hastalıktır.
• 10 yılda hastaların % 50’sinde SDBY gelişir.
• Ciddi NS, hipertansiyon ve AIDS varlığında hastalığın progresyonu çok daha hızlıdır.

Tedavi

• Genel Önlemler:
• Sodyum kısıtlaması, diüretik kullanımı, protein kısıtlaması (0.8 g/kg), hipertansiyon kontrolü, hiperlipidemi tedavisi, ACEI ve/veya ARB kullanımı, antiplatelet ajan kullanımı
• Spesifik Tedaviler:
• Steroidler, Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, Klorambusil), Azathioprine, Siklosporin

Membranoproliferatif Glomerülonefrit

Tanım

• Hipokomplementemik GN olarak da bilinir.
• İsmini ışık mikroskopisindeki karakteristik yaygın mezangiel hiperselülarite ve mezangial hücre sitoplazmasının bazal membran ile endotel hücresi arasına girmesi ile almıştır.
• Çocukluk çağı ve erişkinlerdeki NS’un % 10-15’inden sorumludur.

Membranoproliferatif GN Sınıflaması

Patoloji

• IM: Tüm tiplerde mezangial genişleme ve proliferasyon, kapiller proliferasyon ve membranöz kalınlaşma
• İdiyopatik MPGN , kompleman aktivasyon mekanizmasına ve EM bulgularına göre ikiye ayrılır:

o    Komplemanlar Tip I’de klasik yol ile, Tip II’de alternatif yol ile aktive olurlar.

• Tip I: Mezangium ve subendotelyal bölgede ayrı ayrı Ig ve kompleman depozisyonu
• Tip II: IF çalışmada karakteristik olarak IG birikimi yoktur. EM’de glomerüler, tübüler, ve Bowman kapsülünün bazal membranında kesintisiz, yoğun bant şeklinde birikinti vardır.
• TipIII: Tip I2e benzer fakat GBM’da düzensiz kalınlaşmalar ve intramembranöz depolanmalar görülür.

© 2003, EL,evier Limited.Ali ıights I?seıved.

© 2003, El<ıevier Lirnited..Ali ıigl.ıts ıeseı ved.

© 2003, Elo:;evier Lirnited..Ali ıights ıeseıved.

© 2003, El<ıevier Limited..Ali rights ıeseıved.

Klinik

• Ortalama başlangıç yaşı Tip 1’de 25, Tip 2’de 15’dir. Olguların % 50’sinde NS (öz. yetişkinlerde), % 25’inde AGN (öz. çocuklarda),

% 25’inde ise asemptomatik hematüri ve/veya proteinüri şeklindedir.

• NS olgularda hematüri, hipertansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu sıktır.
• TipII MPGN’li hastaların bir kısmında parsiyel lipodistrofi görülür.
• 10 yılda SDBY vakaların % 50’sinde görülür.
• AGN kliniği ve makroskopik hematüri atakları Tip II’de daha sık olup prognoz daha kötüdür.

© 2003, E1,’evier Liınit ed. All rights reseıved.

Klinik II

• Proteinüri hemen daima vardır.( % 50 NS)
• Hematüri sıktır.
• C3¯, TipI’de % 36, Tip II’de % 60-100
• C4 ¯, TipI’de % 9, Tip II’de % 15
• C3 nefritik faktör varlığı, TipI’de % 27, Tip II’de % 60

Tedavi

• Standard bir tedavi yöntemi yoktur.
• Siklofosfamid+dipiridamol+warfarin
• Dipiridamol+warfarin
• Dipiridamol+asprin
• Uzun süreli kortikosteroid uygulanması
• Prednizolon+dipiridamol+asprin
• NSAII
• NSAII+ dipiridamol

IgA Nefropatisi (Berger Hastalığı)

Tanım

• Histolojik olarak mezangiumda IgA birikimi ile karakterizedir. Tanı için IF çalışma gereklidir.
• Glomerülonefritlerin en sık rastlanan nedenidir.
• Sıklıkla asemptomatik mikroskopik hematüri veya tekrarlayan makroskopik hematüri ataklarıyla görünür.

Mezangial IgA birikimine yol açan hastalıklar

Mekanizma-Patoloji

• IgA içeren immün kompleksler alternatif kompleman yolunu aktive ederek mesangiuma yerleşir. Membran atak kompleksini (C5b-C9) uyararak glomerüler harabiyete neden olur.
• IM’de mezangial proliferasyon
• IF’de mezangial IgA ve daha az ağırlıkta IgG ve IgM depolanması karakteristiktir.
• Kapiller duvarda Ig birikimi kötü prognoz göstergesidir.

I

© 2003, E1,’evier Liınited. All rights reseıved.

© 2003, E1,’evier Liırıited. Ali rightfl reseıved.

© 2003, E1,’evier Liınited. All rights reseıved.

Klinik

• 20-30 yaşlarda, erkeklerde daha sık
• Temel semptom tekrarlayan hematüri
• Hematüri genellikle bir üst solunum yolu infeksiyonunu takiben 12-24 saat içinde ortaya çıkar, 1-5 günde geçer. Sıklıkla yaygın kas ağrısı, lomber ağrı ve ateş görülür.
• %10-30 vakada NS görülebilir.
• Kesin tanı böbrek biyopsisi ile konur. IF’de mezangiumda belirgin IgA ve C3 birikimi tanı koydurucudur.

Prognoz

• MPGN’de olduğu gibi tedavi belirgin değildir.
• 20 yılda vakaların % 20-30’unda SDBY gelişir.
• Kötü prognoz kriterleri: Erkek cinsiyet, ileri yaş, nefrotik sendrom varlığı, hipertansiyon ve dirençli makroskopik hematüridir.

Mezangial Proliferatif Glomerülonefrit

Tanım

• İdiopatik NS’un çocuklarda % 10-20’sinden, yetişkinlerde % 5-10’undan sorumludur.
• Sıklıkla başka bir hastalığa sekonderdir.
• IM’da temel bulgu mazangiumda proliferasyondur. IF ve EM çalışmada mezangial IgM>IgA>IgG birikimleri saptanır.
• Kortikosteroidlere cevap % 50’dir. Cevapsız olgularda sitostatik ajanlar denenebilir.

Mezangial Proliferatif GN Nedenleri

Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit (RPGN)

Tanım

• Haftalar veya aylar içinde son dönem böbrek yetmezliğine götürebilen ve histopatolojik olarak glomerüllerde yaygın (genellikle > 50) kresent oluşumu ile karakterize olan bir sendromdur.
• Kresent, glomerülün üriner boşluğunda hücrelerin ve ekstraselüler materyalin birikimidir. Hücreler pariyetal ve viseral epitelyal hücreler, monositler ve diğer kan hücrelerinden, ekstraselüler materyal ise fibrin ve kollajenden oluşur.
• Kresent oluşumu ciddi kapiller duvar hasarının göstergesidir.

Crescent formation

C pi11a ry ıoop

.,,../._,..-,;;.,,··Bowmç,n· ş çapsule

–‘ “”‘,– – U rirta ry spa ce

‘,fj ;;ı,; rıı – Bıc’ ak in GBM

o eposi tı.or. o t tib ıi rı ancı fıbfonect ln

EpiU1e”ia1ôell pıoliferation

l

MaCfôl)ha gec

lnfıtratıon

Bn al<.m

/ Bo wmc’.:ııf s psuıc

• ,·

.. ln flux.o f mac <op hage

oand fib•oblasts

Fitııoc rıuıaı

crcsccrt

Fibıous

CfOSCOO!

lutlon Scarrlng –

Nonnaı Scarring and

glomerulosclerosis

Hızlı İlerleyen GN Nedenleri

Klinik

• Tedavisiz olgularda 6 ay içinde SDBY gelişme oranı % 80’dir.
• Tip I:

o    Antiglomerüler bazal membran antikor (Anti-GBM) hastalığı olarak da bilinir. Akciğerde kanama beklenmez. Anti-GBM antikorları dolaşımda veya glomerülde gösterilebilir. IF incelemede tipik olarak lineer IgG, nadiren IgA birikimi sözkonusudur.

o    Akut nefritik seyir gösterir. Birlikte ateş, artralji, miyalji ve karın ağrısı görülebilir.

o    En sık anormallik hematüri ve eritrosit silendirleridir.

Proteinüri ve nefrotik sendrom da görülebilir. Olguların

% 95’inde dolaşımda Anti-GBM saptanır. Hastaların % 85’inde HLA DR2 genotipi vardır. % 30 olguda cANCA pozitiftir.

Klinik II

• Tedavide standard bir yaklaşım yoktur.

Kortikosteroidler, Sitotoksik ajanlar (azathioprine, siklofosfamid, klorambusil) ve plazmaferez tek başlarına veya kombine olarak uygulanır.

• Tip II:
  • >% 50 kresent ve glomerüllerde granüler IgG ve IgM depozisyonu görülür. Kliniği ve tedavi prensipleri Tip I gibidir.
• Tip III:
  • Klasik kresentik GN görünümü ile birlikte cANCA pozitifliği vardır. Sistemik vaskülitlerin böbreğe sınırlı şekli olarak değerlendirilir. Tedavide steroid + siklofosfamid kombinasyonu denenebilir.

© 2003, E1,’evier Liınited. All rights reseıved.

© 2003, El<ıevier Limited..Ali rights ıeseıved.